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【主持人簡介】曾貴榮，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院神經(jīng)藥理學(xué)博士，副研究員，湖南普瑞瑪藥物研究中心有限公司副總經(jīng)理，新藥藥效與安全性評價湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室執(zhí)行主任，國家食品評估中心評審專家，中國實(shí)驗(yàn)動物學(xué)會實(shí)驗(yàn)動物模型鑒定與評價工作委員會委員，國家藥食同源湘蓮專業(yè)委員會副秘書長，中國毒理學(xué)會中藥與天然藥物毒理專業(yè)委員會青年委員，湖南省疾病與動物模型委員會副主任委員，湖南省病理生理學(xué)會理事，湖南省神經(jīng)精神藥理與毒理專業(yè)委員會委員，湖南省生物材料學(xué)會骨修復(fù)材料和器械專業(yè)委員會委員，長沙市科技項(xiàng)目評審專家，《中國比較醫(yī)學(xué)雜志》、《中國實(shí)驗(yàn)動物學(xué)報》通訊編委、《中南藥學(xué)》雜志編委。主持并完成開發(fā)新藥100余項(xiàng)，發(fā)表相關(guān)學(xué)術(shù)論文110篇，其中SCI論文17篇，主持國家重大新藥創(chuàng)制子課題1項(xiàng)，湖南省科技廳重點(diǎn)項(xiàng)目1項(xiàng)，參與完成國家省部級科研項(xiàng)目8項(xiàng)，獲得國家發(fā)明專利3項(xiàng)，參編著作3部。

隨著生活節(jié)奏的加快，社會壓力也隨之而來，逐漸出現(xiàn)抑郁、焦慮等因社會挫敗而引起的疾病。社會挫敗應(yīng)激是以物種間的從屬關(guān)系為基礎(chǔ)的社會應(yīng)激方式，使挫敗動物產(chǎn)生情感和精神壓力，從而引發(fā)一系列疾病，這些疾病主要有社交逃避、情緒低落、焦躁、快感缺失、認(rèn)知功能降低等特征。社會挫敗的發(fā)生嚴(yán)重影響患者的工作與生活質(zhì)量，給家庭及社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。通過對社會挫敗動物模型文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，雖造模方式有多種，但無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。其行為檢測可使用高架十字迷宮測試，懸尾測試和強(qiáng)迫游泳測試等一系列行為學(xué)方法。目前，社會挫敗發(fā)生機(jī)制尚不明確，治療藥物研究較少，因此進(jìn)一步研究社會挫敗動物模型及其發(fā)病機(jī)制，對開發(fā)新的治療途徑和方法具有重要意義。本文通過總結(jié)社會挫敗動物模型及其發(fā)病機(jī)制的研究現(xiàn)狀，為開發(fā)抗社會挫敗藥物提供可供參考的動物模型。

1.社會挫敗動物模型

1.1  慢性社會挫敗模型

慢性社會挫敗動物模型最初是由Tornatzky和Miczek在大鼠中建立。在此基礎(chǔ)上對其改造，過程如下：以小鼠為實(shí)驗(yàn)對象，選取一批月齡、體重較大的具有攻擊性的小鼠用于造模。社會挫敗動物模型刺激主要分為兩個階段：第一階段，實(shí)驗(yàn)鼠C57BL/6J進(jìn)入CD1小鼠的領(lǐng)地，被連續(xù)攻擊5~10 min；第二階段對小鼠進(jìn)行24 h的感官接觸，慢性應(yīng)激過程連續(xù)應(yīng)激10 d。其詳細(xì)過程為：每日每天將C57BL/6J小鼠放入陌生CD1小鼠的飼養(yǎng)籠中，發(fā)生攻擊行為后，將C57BL/6J小鼠繼續(xù)暴露于CD1小鼠5 min（第一階段）；隨后將C57BL/6J小鼠與CD1小鼠用金屬孔板隔開，使2只小鼠保持視覺、嗅覺等的接觸（第二階段）。

造模完成后對小鼠進(jìn)行行為學(xué)評價，通過對小鼠進(jìn)行社交回避測試發(fā)現(xiàn)應(yīng)激后小鼠的社交互動行為減少。在新穎物體測試、Y迷宮測試、社會交互測試過程中應(yīng)激小鼠的學(xué)習(xí)記憶力降低、焦慮水平顯著提高。強(qiáng)迫游泳測試中，應(yīng)激小鼠不運(yùn)動時間明顯增加。以上行為學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，慢性社會挫敗模型適用于社會挫敗的造模。

動物模型所存在的一些問題主要表現(xiàn)在造模成功率以及檢驗(yàn)效能上。本類模型造模簡單，造模周期短，且造模成功率高；同時該模型普遍用于雄性小鼠的造模，所選用的攻擊小鼠大多為體重較大具有攻擊性的雄性小鼠，雌性小鼠往往不具有較大的攻擊性，在使用雌性小鼠造模時會導(dǎo)致造模成功率下降。有研究發(fā)現(xiàn)慢性社會挫敗模型在造模成功后會發(fā)生慢性逆轉(zhuǎn)現(xiàn)象。

1.2  母子分離模型

選擇健康的孕鼠為研究對象，仔細(xì)照料每只孕鼠直至其生產(chǎn)。將新生幼鼠按照母子分離模型的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行造模，在小鼠出生后第3天開始，使其與母鼠分籠處理3 h，直至出生后第22天幼鼠斷奶。具體步驟如下：每日每天早上8:00起，將每只母鼠從鼠籠中拿出，并將每只母鼠單獨(dú)放置在另外一個鼠籠，只留幼鼠在原本的鼠籠中，3 h后（即11:00）再次將每只母鼠與其各自幼鼠合籠。在幼鼠斷奶后，挑選健康雄性幼鼠，將其分籠飼養(yǎng)至10周齡。

對小鼠進(jìn)行Morris水迷宮測試，發(fā)現(xiàn)小鼠目標(biāo)象限停留時間和穿越平臺次數(shù)減少，表現(xiàn)出小鼠認(rèn)知功能障礙。在強(qiáng)迫游泳測試中，小鼠不運(yùn)動時間顯著增加；高架十字迷宮測試發(fā)現(xiàn)應(yīng)激小鼠焦慮水平明顯增加。降壓回避測試發(fā)現(xiàn)應(yīng)激小鼠出現(xiàn)短期記憶損傷。由此推斷，該類模型適合社會挫敗模型造模。

該模型為生命早期的一種應(yīng)激反應(yīng)，常用于神經(jīng)精神類疾病致病機(jī)理的應(yīng)用研究，如社會挫敗、精神分裂、抑郁癥等的機(jī)制研究。造模過程簡單、易于操作，但應(yīng)用局限，只適用于新生幼年小鼠的造模。

1.3  慢性束縛模型

選用SPF級的小鼠，將小鼠放置與其身材相近的束縛器中，每天固定時間段應(yīng)激2 h，持續(xù)應(yīng)激14 d。

造模結(jié)束后對小鼠進(jìn)行行為學(xué)評價，通過對小鼠糖水偏好測試和懸尾測試發(fā)現(xiàn)：應(yīng)激小鼠糖水偏愛分?jǐn)?shù)下降，不動時間延長；礦場實(shí)驗(yàn)測試顯示，應(yīng)激小鼠自發(fā)活動路程明顯縮短，誘導(dǎo)焦慮樣行為；明暗箱實(shí)驗(yàn)測試發(fā)現(xiàn)應(yīng)激小鼠明箱停留時間減少，明暗箱穿梭次數(shù)顯著降低。綜上所述，慢性束縛模型適用于社會挫敗的造模。

該模型造模簡單、造模周期短，雌性及雄性小鼠均適用。但該模型造模過程較為單一，小鼠易產(chǎn)生適應(yīng)性。

1.4  足底電擊模型

以小鼠為實(shí)驗(yàn)對象，將小鼠放置于電擊箱內(nèi)給予不可預(yù)知性的電擊刺激20 min。在造模過程中，小鼠對電擊刺激不可逃避，每天相同時間段對小鼠進(jìn)行刺激，持續(xù)14 d。

通過對造模成功后小鼠進(jìn)行高架十字迷宮測試行為學(xué)評價發(fā)現(xiàn)，小鼠焦慮行為明顯。明暗箱測試發(fā)現(xiàn)應(yīng)激小鼠暴露在光照下的時間減少，表明小鼠焦慮增加，在強(qiáng)迫游泳測試和Morris水迷宮測試中，應(yīng)激小鼠靜止時間延長，尋找平臺的潛伏期和游泳強(qiáng)度顯著延長，表現(xiàn)出類似抑郁樣行為、空間學(xué)習(xí)能力損害。因此，足底電擊模型致抑郁、焦慮樣行為，可作為社會挫敗模型的一種。

該類模型使用范圍較廣，主要用于社會挫敗等神經(jīng)精神疾病的造模。且造模過程簡單。但在應(yīng)用于社會挫敗造模時，應(yīng)注意造模時長的選擇，以免其他疾病的發(fā)生。

1.5  孤養(yǎng)模型

將斷奶后的新生小鼠單只單籠隔離飼養(yǎng)于安靜的環(huán)境中，飼養(yǎng)4~6周。

造模結(jié)束后，采用高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)、小鼠暗箱實(shí)驗(yàn)、小鼠孔板實(shí)驗(yàn)、隔離小鼠攻擊實(shí)驗(yàn)對小鼠的焦慮行為進(jìn)行行為學(xué)評價，發(fā)現(xiàn)小鼠具有明顯焦慮樣行為。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠造模成功后其行為學(xué)主要表現(xiàn)為焦慮不安、恐懼、易激惹、攻擊性強(qiáng)等特點(diǎn)，根據(jù)以上行為學(xué)表明該模型適用于社會挫敗的造模。

孤養(yǎng)模型用于社會挫敗等神經(jīng)精神類疾病造模時常與其他應(yīng)激模型配合使用，如：慢性溫和不可預(yù)見性刺激模型，可使其效果更加顯著。有研究發(fā)現(xiàn)，幼年孤養(yǎng)的小鼠再次回歸社會后，其社會障礙并沒有減輕，說明孤養(yǎng)模型不會產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)，會產(chǎn)生永久的行為缺陷，且該類模型造模簡單，雄性、雌性小鼠均適用。

綜上所述，社會挫敗動物模型有慢性社會挫敗模型、母子分離模型、慢性束縛模型、足底電擊模型、孤養(yǎng)模型等。

2.發(fā)病機(jī)制

社會挫敗應(yīng)激會顯著影響嚙齒動物大腦以及形態(tài)學(xué)的改變，近幾年研究發(fā)現(xiàn)主要與海馬區(qū)(（hippocampus，Hip）)、中央杏仁核區(qū)(（central amygdala，CeA）)、前皮質(zhì)額葉區(qū)(（prefrontal cortex，PFC）)等腦區(qū)中的蛋白質(zhì)、神經(jīng)因子及神經(jīng)通路等有關(guān)。

組蛋白是真核生物體細(xì)胞染色質(zhì)與原核細(xì)胞中的堿性蛋白質(zhì)，具有基因調(diào)控作用。有研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白的表觀遺傳修飾在腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(（brain-derived neurotrophic，BDNF）)的轉(zhuǎn)錄中起著至關(guān)重要的作用。研究者通過表觀遺傳調(diào)控N-甲基-D天冬氨酸(（N-Methyl-D-aspartic acid，NMDA）)受體亞基的表達(dá)進(jìn)行蛋氨酸介導(dǎo)抵御慢性社會挫敗壓力的能力研究時發(fā)現(xiàn)：蛋氨酸通過一種涉及組蛋白甲基化的表觀遺傳機(jī)制而發(fā)揮抗抑郁樣作用[37]。由此，表明組蛋白甲基化與社會挫敗有關(guān)。同時，研究發(fā)現(xiàn)社會挫敗還與色素上皮衍生因子(（Pigment epithelium-derived factor，PEDF）)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(（bone morphogenetic protein，BMP）)等有關(guān)。

小鼠海馬區(qū)BDNF對社會挫敗長期神經(jīng)和行為可塑性方面有著重要的作用，且BDNF在中腦邊緣多巴胺通路中是社會挫敗產(chǎn)生的一個關(guān)鍵中介。研究表明，應(yīng)激后小鼠海馬區(qū)BDNF水平顯著降低。給予小鼠抗抑郁藥物，使BDNF的水平提高，降低了應(yīng)激小鼠的敏感性。同時，有研究者發(fā)現(xiàn)應(yīng)激后小鼠BDNF下調(diào)的原因主要與BDNF啟動子位點(diǎn)抑制性組蛋白H3第27位賴氨酸甲基化有關(guān)，具體改變機(jī)制還有待研究。

神經(jīng)通路在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)以及神經(jīng)因子方面具有重要作用。慢性社會挫敗應(yīng)激影響γ-氨基丁酸B型受體(（γ-aminobutyric acid type B receptor，GABABR）)通路的表達(dá)，導(dǎo)致GB2蛋白上調(diào)。同時，研究表明Wnt信號通路異常會導(dǎo)致抑郁樣行為，調(diào)節(jié)Wnt信號通路會使小鼠抑郁樣行為減輕。此外，研究者發(fā)現(xiàn)社會挫敗與蛋白激酶/cAMP反應(yīng)原件結(jié)合蛋白、糖原合成激酶3β等信號通路有關(guān)。

綜上所述，研究表明社會挫敗與組蛋白甲基化、BNDF調(diào)控以及GABABR通路的表達(dá)等有關(guān)。此外，研究發(fā)現(xiàn)腸腦軸、小膠質(zhì)細(xì)胞等在社會挫敗中也發(fā)揮了不可忽視的作用。

3.問題與展望

目前，神經(jīng)精神類疾病已成為一大研究熱點(diǎn)，但對社會挫敗動物模型、發(fā)病機(jī)制及抗社會挫敗藥物的研究國內(nèi)外相對較少。通過對近年來社會挫敗動物模型及發(fā)病機(jī)制文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，主要存在以下問題：社會挫敗的病因復(fù)雜、發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，因此，模型不能完全根據(jù)其發(fā)病因素造模；社會挫敗動物模型類型較多，但目前尚無公認(rèn)的社會挫敗動物模型。因此，在未來的研究中，一方面要注重對社會挫敗動物模型的研究；另一方面要進(jìn)一步深入探討社會挫敗的發(fā)病機(jī)制，為抗社會挫敗藥物的研究提供理論依據(jù)。