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殘留（Carryover）是指前一個(gè)樣品殘留在分析儀器上的殘留物而引起的測(cè)定濃度的變化。根據(jù)《生物樣品定量分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》（中國(guó)藥典，2020年版第四部9012）、《Bioanalytical  Method Validation M10》(ICH，2019)和《Guidance for Industry: Bioanalytical Method Validation》(FDA，2018 Final)等法規(guī)及指導(dǎo)原則，殘留考察方法是通過(guò)在ULOQ濃度樣品之后分析空白樣品，其可接受標(biāo)準(zhǔn)為在ULOQ之后的空白樣品中殘留應(yīng)不超過(guò)LLOQ樣品中待測(cè)物響應(yīng)的20%及內(nèi)標(biāo)響應(yīng)的5%。殘留問(wèn)題可能出現(xiàn)在方法開(kāi)發(fā)驗(yàn)證、樣本測(cè)定或方法轉(zhuǎn)移等時(shí)候，若不及時(shí)發(fā)現(xiàn)并采取措施使之符合可接受標(biāo)準(zhǔn)，那么它會(huì)對(duì)試驗(yàn)樣品測(cè)定結(jié)果產(chǎn)生干擾，從而影響實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，因此殘留可控化顯得尤為重要。

一般來(lái)說(shuō)，殘留主要分為以下3類：

1、經(jīng)典殘留，主要與進(jìn)樣溶劑在儀器系統(tǒng)中的死體積有關(guān)。

這種殘留多數(shù)來(lái)源于儀器設(shè)計(jì)本身。儀器系統(tǒng)一般由多個(gè)不同部件組合而成，因此各個(gè)部件連接處存在一定的空隙，當(dāng)進(jìn)樣溶劑被注入至儀器系統(tǒng)中時(shí)，進(jìn)樣溶劑會(huì)在各個(gè)空隙處有所 “停留”，“停留”下來(lái)的樣品會(huì)在后續(xù)進(jìn)樣時(shí)出現(xiàn)。特別是當(dāng)儀器系統(tǒng)經(jīng)歷高壓環(huán)境后，這些空隙有可能變大，從而影響殘留的可控性。因此在試驗(yàn)開(kāi)展前，應(yīng)檢查儀器狀態(tài)，適時(shí)更換/拆卸/沖洗進(jìn)樣閥、定量環(huán)、進(jìn)樣針、針座、連接頭、在線過(guò)濾器等部件，對(duì)儀器做好日常維護(hù)，確保儀器狀態(tài)良好。

2、吸附殘留，主要與儀器管路、色譜柱等有關(guān)。

吸附殘留在分析中較為常見(jiàn)，吸附殘留與分析物的結(jié)構(gòu)和理化特性緊密相關(guān)，因此在試驗(yàn)開(kāi)展前，應(yīng)充分了解分析物的pKa、LogP和LogD等參數(shù)，從而迅速的篩選到適合的色譜柱，如對(duì)于強(qiáng)極性化合物可以采用HILIC親水型色譜柱，Amide型色譜柱是糖類分析的理想色譜柱，五氟苯基柱廣泛應(yīng)用于核酸分析中等等。除此之外，還可以考慮加大洗針液的體積、延長(zhǎng)洗針時(shí)間或優(yōu)化洗針程序，如將沖洗進(jìn)樣針外壁改為沖洗進(jìn)樣針內(nèi)、外壁等。還可以根據(jù)分析物的性質(zhì)來(lái)調(diào)整洗針液的組成，比如脂溶性化合物在弱極性洗針液中洗脫效果更好，酸性化合物在堿性洗針液中洗脫效果更好；或者考慮增加有機(jī)溶劑在進(jìn)樣溶劑中的比例，從而降低進(jìn)樣溶劑的極性；或者考慮將PEEK管線改為吸附作用小的不銹鋼管線等等。

3、洗脫殘留，主要與進(jìn)樣溶劑的不完全洗脫有關(guān)。

對(duì)于這種殘留，可以考慮優(yōu)化洗脫程序，比如將等度洗脫改為梯度洗脫，增加洗脫平衡時(shí)間和減緩流動(dòng)相變換速率，這樣有助于增強(qiáng)洗脫能力，有效地將進(jìn)樣溶劑中各種極性的化合物洗脫完全，或者在反向色譜系統(tǒng)中增加有機(jī)相的起始比例、延長(zhǎng)高比例有機(jī)相洗脫時(shí)間，有助于減弱殘留影響；或者調(diào)節(jié)流動(dòng)相的pH值、更換流動(dòng)相種類等等。

當(dāng)殘留不可避免時(shí)，指導(dǎo)原則指出在分析時(shí)試驗(yàn)樣品不能隨機(jī)進(jìn)樣，應(yīng)采用包括但不限于以上種種措施，比如根據(jù)血漿藥物濃度—時(shí)間對(duì)應(yīng)關(guān)系將高濃度樣品優(yōu)先進(jìn)樣，或者在高濃度樣品之后加進(jìn)一針空白樣品，甚至在某些條件允許的情況下將LLOQ提高或ULOQ降低，使之在方法開(kāi)發(fā)中予以解決并通過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證，且在樣品分析時(shí)應(yīng)用這些措施，以確保殘留不影響分析方法的準(zhǔn)確度和精密度，保證數(shù)據(jù)的真實(shí)性、可靠性。